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硬皮病(scleroderma)是一種臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚或纖維化為特征，存在結締組織的異常增生的全身性自身免疫性疾病。其不僅在皮膚真皮層內增生造成皮膚腫脹，繼而會出現變厚變硬，嚴重者最終萎縮，還可累及血管、心、肺、腎和消化道等多器官，但病因尚不清楚。本病臨床主要表現為皮膚頑厚堅硬，指趾青紫潰瘍，心肺脾腎纖維硬化導致臟器功能失調，呈慢性進行性發展，治療不當，輕者毀容、致殘，重者危及生命，屬慢性、難治性疾病。

硬皮病，在中醫學屬“痹證”。中醫學雖無“硬皮病”之稱，但兩千多年前《黃帝內經》所描述皮痹和其相似。《素問·痹論》曰：“風寒濕三氣雜至，合而為痹也……以秋遇此者皮痹……皮痹不已，復感于邪，內舍于肺。”《素問·皮部論》曰：“邪客于皮則腠理開，開則邪入客于絡脈，絡脈滿則注于經脈，經脈滿則入舍于腑臟也。”隋代《諸病源候論·風濕痹候》曰：“風濕痹之狀，或皮膚頑厚。”這些古代文獻中指出了硬皮病的好發季節、癥狀表現及病因病機轉化，逐漸發展，由表及里，侵犯內臟。肺主皮毛，因此皮痹病情進展最常影響到肺，這也和硬皮病現代認識相符合。硬皮病其證候和“皮痹”相似，但其常伴有“脈痹”、“肌痹”、“五臟痹”，故稱“皮痹病”為妥。

按累及范圍可分為局灶性硬皮病（1ocalized scleroderma）和系統性硬皮病（systemic scleroderma）。過去把局灶性硬皮病稱為局限性硬皮病，為了避免和局限型系統性硬皮病混淆，本科普詞條均稱為局灶性硬皮病。局灶性硬皮病的病變主要在皮膚，也可累及皮下脂肪、神經等，無內臟損害，一般預后較好。局灶性硬皮病可分為點滴狀硬斑病、斑塊狀硬斑病、線狀硬斑病、瘢痕性硬斑病、大皰性硬斑病、深部硬斑病、泛發性硬斑病、致殘性硬斑病等。而系統性硬皮病患者表現為廣泛的皮膚硬化，并可有多個內臟損害，一般病情較嚴重。根據皮膚受累情況，系統性硬皮病又可分為彌漫型、局限型、無皮膚硬化型、硬皮病重疊綜合征四種亞型。

系統性硬皮病患者表現為廣泛的皮膚硬化，并可有多個內臟損害，一般病情較嚴重。系統性硬皮病的發病常很隱匿，90%的患者以雷諾現象為首發癥狀。皮膚病變一般先從手指及面部出現，然后向軀干蔓延，并可以累及消化系統、肺臟、心臟、腎臟、神經系統、骨骼肌肉和關節等。食管損害是系統性硬皮病最常見的內臟損傷，食管下段功能失調引起吞咽困難，括約肌受損發生反流性食管炎，久之則引起狹窄。在肺臟方面，系統性硬皮病主要會導致肺間質纖維化、肺動脈高壓；在心臟方面，可以導致心臟擴大、心力衰竭、心率失常、心包纖維化、心包積液，嚴重者發生心包填塞；在腎臟方面，一般表現為輕度或間歇性蛋白尿，較少伴有紅細胞或白細胞，70%的蛋白尿患者最終會出現高血壓、腎功能衰竭。系統性硬皮病還會有三叉神經痛、肌痛、肌無力及肌萎縮、關節疼痛、關節攣縮及活動受限等神經系統、骨骼肌肉和關節損害。

局限型系統性硬皮病是系統性硬皮病的一種，以局限性皮膚增厚和纖維化為特征的全身性自身免疫病。本病限于遠端肢體和面部的對稱性皮膚損害，較遲出現內臟損害（包括肺動脈高壓和膽汁性肝硬化等），部分患者以皮膚毛細血管擴張和皮下鈣質沉著為突出表現（CREST綜合征）。作為一種自身免疫病，其往往伴抗核抗體、抗著絲點抗體、抗Scl-70等自身抗體陽性，本病女性多見，預后較好，但應注意并發肺動脈高壓及肢端潰瘍。

局限型系統性硬皮病初期最多見的臨床表現是雷諾現象和肢端（主要是肘或膝的遠端）、面部及頸部皮膚腫脹，逐漸增厚硬化，累及內臟會出現胃燒灼感和吞咽困難等胃腸道功能紊亂的表現，或肺間質纖維化、胸悶氣短、咳嗽等呼吸系統受累的表現。此外，心臟、腎臟、關節、骨骼、肌肉等均可受累。

彌漫型系統性硬皮病是系統性硬皮病的一種，以彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的全身性自身免疫病。皮膚病變累及全身，包括四肢近端以及軀干，皮膚病變進展迅速，早期可出現內臟損害。作為一種自身免疫病，其往往伴抗核抗體、抗著絲點抗體、抗Scl-70等自身抗體陽性，本病女性多見，發病率約為男性的4倍，兒童相對少見。此型預后相對較差。

彌漫型系統性硬皮病最多見的初期臨床表現是雷諾現象和肢端、面部及頸部腫脹，皮膚逐漸增厚硬化，繼而硬化彌漫至軀干部。而胃腸道功能紊亂（胃燒灼感和吞咽困難）和呼吸系統癥狀等也可為本病的首發表現之一。在首發癥狀出現后，由于皮膚增厚且與其下關節緊貼，致使關節攣縮和功能受限。部分患者可以出現關節炎癥、侵襲性關節病變、關節間隙狹窄和關節面骨硬化等。此外，心臟、腎臟也均可受累。

在系統性硬皮病有一個特殊的亞型叫CREST綜合征，它的名字來源于疾病的五個典型臨床表現的英文首字母組合而成，即鈣質沉積（calcinosis，C）、雷諾現象（raynaud phenomenon，R），食管功能障礙（esophageal dysfunction，E）、指 (趾)硬化（sclerodactyly，S）及毛細血管擴張（telangiectasia，T）。該亞型常出現在局限型系統性硬皮病，彌漫型系統性硬皮病中也可出現。

C主要是在皮膚的鈣沉著，R是指兩手出現動脈痙攣、缺血性癥狀，E表現為食道運動障礙、食道硬化、收縮力和蠕動減弱，S為肢端硬化，T為毛細血管擴張，多發生在面部、胸部等處。CREST綜合征常常伴有抗著絲點抗體（ACA）陽性，其內臟受累少，病情輕，進展慢，病程長，預后相對好。

無皮膚硬化型的硬皮病（sine scleroderma），有報道在系統性硬皮病患者中僅占<5%，是“罕見病中的罕見病”。無皮膚硬化型的硬皮病具體定義為：缺乏典型皮膚病變，但有雷諾現象、系統性硬皮病特征性的內臟表現和血清學異常的系統性硬皮病患者。目前其分類標準如下：（1）雷諾現象或相應的周圍血管特征（指尖凹陷疤痕或潰瘍；壞疽，甲襞毛細血管異常）；（2）抗核抗體（ANA）陽性，典型的核仁或斑點免疫熒光模式；（3）至少符合下列條件之一：間質性肺病、無間質性肺病的原發性肺動脈高壓、食道運動障礙、心臟受累、硬皮病腎危象的腎衰竭；（4）沒有其他確定的結締組織疾病或其他疾病作為上述原因。

有些患者皮膚癥狀較輕，或曾在早期有皮膚累及后期癥狀不典型，再結合皮膚病理檢查，實際上無皮膚硬化的硬皮病幾乎不存在。

局灶性硬皮病是一種以局限性皮膚腫脹，逐漸發生硬化萎縮為特點的疾病，好發于頭皮、前額、腰腹部和四肢等。根據皮損形態不同，分為硬斑病、帶狀硬皮病和點滴狀硬皮病等。其中，硬斑病可見一片或幾片損害，可發生在任何部位，但以胸背為常見，其次為四肢和面頸部。病變初期呈圓形、橢圓或不規則水腫性斑片，呈淡紅色或紫紅色，以后逐漸擴大，中央部位逐漸變成淡黃或呈象牙色，表面干燥具有蠟樣光澤。帶狀硬皮病，主要發生在兒童和青年，女性比男性多3倍，皮損常沿肋間分布，其導致的肌肉萎縮可造成兩側肢體長度有差別而跋行，若發生在額顳部，靠近正中線偏向一側，向頭皮延伸如刀砍狀。點滴狀硬皮病，多發生于頸、胸、肩、背等處，為綠豆、黃豆至五分硬幣大，集簇性或線狀排列。

局灶性硬皮病可以和系統性硬皮病重疊，但該情況極少見，不能認為是局灶性硬皮病發展為系統性硬皮病。

點滴狀硬斑病（guttate morphea）是局灶性硬皮病一個亞型，多發生于上胸、頸、肩、臀或股部，其基本皮損呈點滴狀，損害為黃豆至五分硬幣大小，白色或象牙色的集簇性或線狀排列的斑點或圓形，有時稍有凹陷。病變活動時，周圍有暗紅色暈。早期質地硬，后期質地可變軟或有“羊皮紙”感覺。病變發展很慢，向四周擴展而相互融合或持續不變，某些皮損可消退，局部殘留輕度萎縮的色素沉著。

斑塊狀硬斑病(plaque morphea）是局灶性硬皮病一個亞型，臨床常見。最常發生于腹、背、頸、四肢、面部。初期呈圓或不規則淡紅色或紫紅色水腫性斑片，經數周或數月后擴大，直徑可達1-10cm或更大，呈淡黃或象牙色。表面干燥平滑，具蠟樣光澤，周圍有輕度紫紅色暈，觸之有皮革樣硬度，有時伴毛細血管擴張。病變皮膚可有毛發脫落，影響排汗功能，后期可見硬度減輕、漸漸萎縮、中央色素脫失，可侵及真皮及淺表皮下，但仍可移動。皮損的數目和部位不一，多數患者只有一個或幾個損害，有時呈對稱性，皮損在頭皮時可引起硬化萎縮性斑狀脫發。

線狀硬斑病（linear morphea）是局灶性硬皮病一個亞型，病變面積較寬者也可稱為帶狀硬斑病，皮膚硬化常沿肋間神經或一側肢體呈帶狀分布，也可發生于前額近正中部向頭皮延伸呈刀砍形，局部皮損顯著凹陷，常常開始就形成萎縮性，皮膚菲薄，程度不等的貼著于骨面上。額部帶狀硬斑病大多單獨出現，某些病例可合并顏面偏側萎縮。帶狀損害常累及淺部及深部皮下層，如皮下脂肪、肌肉和筋膜，最終硬化固定于下方的組織，常引起嚴重的畸形。在肘、腕、指等關節面損害時，可使關節活動受限并發生肢體張弓狀攣縮和爪狀手。

瘢痕狀硬斑病（keloid morphea）是局灶性硬皮病一個亞型，顧名思義，它的皮膚損害就像“瘢痕”，皮膚局部可以見到瘢痕性斑塊。這種類型的硬皮病，在臨床上也很少見，多數患者需要做皮膚組織局部活檢并進行病理診斷才能明確，其病理可以見到基底層色素增多，真皮全層膠原纖維增多、增粗、致密，血管周圍少量炎性細胞浸潤。

大皰性硬斑病(bullous morphea) 是局灶性硬皮病一個亞型，臨床罕見，約占硬斑病患者總數的7.5%左右，以硬化斑皮損上出現水皰、血皰或糜爛為特征。目前認為硬斑病皮損出現水皰的原因最可能是淋巴管阻塞和繼發性淋巴管擴張，這也是大皰性硬斑病多發于下肢的原因。另外，大皰性硬斑病出現大皰的機制還可能與局部感染、局部創傷或免疫介導的表皮與真皮連接損傷等有關。大皰性硬斑病一般先出現的硬化斑上發生水皰，且無特殊接觸刺激病史，組織病理學表現為表皮角化過度，表皮下大皰形成，真皮淋巴管可見擴張、塌陷或狹窄，真皮細胞可出現玻璃樣變性。

深部硬斑病（deep morphea）是局灶性硬皮病一個亞型，在臨床上比較少見，主要影響深層皮膚，比如皮下脂肪組織、筋膜和下層肌肉等等，通常對稱分布在四肢。在炎癥急性期，其皮膚病例改變為血管周圍、真皮間質和皮下組織間隔出現淋巴細胞、漿細胞，有時出現嗜酸性粒細胞；在硬化期，局部炎癥細胞則很少出現。也可見到表皮角化過度，基底層色素增多，真皮全層膠原纖維增多、增粗、致密，毛囊附屬器周圍慢性炎性細胞浸潤，皮下脂肪間硬化明顯，膠原纖維增多。

泛發性硬斑病（generalized morphea）是局灶性硬皮病一個亞型，一般常合并點滴狀、線狀或斑塊狀等類型的皮膚損害，臨床上部分或全部同時存在，分布于全身各個部位，損害常常融合。其特點為病變面積容易擴大，皮損數目多，硬化面積大，分布廣泛。部分泛發性硬斑病病變不僅累及真皮層，還累及脂肪組織、肌肉，甚至骨骼。泛發性硬斑病的病理改變與疾病階段和累及的深度有關，主要病理變化在真皮膠原纖維和小血管。在臨床上一般分為紅斑期、腫脹期及硬化期。晚期表現為表皮萎縮，附屬器消失，嚴重者肌肉及筋膜也可受累。

致殘性硬斑病（disabing morphea）是局灶性硬皮病一個亞型，發病人群以兒童為主，發病年齡自1-14歲，多見于女孩。本病皮損好發于四肢，后逐漸蔓延至軀干，病變可累及真皮、皮下組織、筋膜、肌肉及骨骼。隨著病情進展，皮膚廣泛受累，手、足、肘和膝呈屈曲攣縮，關節活動受限，導致嚴重的關節攣縮而形成殘疾，患者可有硬化性苔蘚樣皮損，身體其它部位可有典型硬斑病表現。本病皮損組織病理特征為膠原纖維致密或透明，膠原沉積在真皮及脂膜，可深達筋膜，淋巴細胞中度浸潤，表皮萎縮不明顯。肌肉及筋膜活檢為本病診斷的金標準，以筋膜發生彌漫性腫脹硬化為特征，深筋膜增厚，可見大量炎性細胞浸潤，偶見嗜酸性粒細胞。

刀砍狀硬斑病（En Coup de Sabre，ECDS）是線狀硬斑病一個特殊類型，特指發生在額頭部線狀硬斑病。此病常首發于10歲以前的兒童，部分跟外傷有關，疾病呈緩慢、漸進性發展。其臨床表現主要為在前額及前額頭皮出現典型的單側線狀或曲線狀斑塊，皮損常沿周圍神經支配區分布，發生在額部的皮損呈縱向分布，外觀似刀砍傷，故形象的稱為刀砍狀硬皮病、刀砍狀硬斑病、軍刀痕。

進行性面偏側萎縮癥（progressive hemifacial atrophy，PHA），又被稱為Pary-Romberg綜合征（PRS），是一種罕見、緩慢進展的散發性疾病，是線狀硬斑病的一個特殊類型。該病以單側面部進行性萎縮為特征，其在兒童和青年多發，女性多于男性。進行性面偏側萎縮癥的特征性臨床表現是緩慢進行性的單側面部萎縮，主要累及皮膚和皮下軟組織，也可累及深部肌肉、骨和軟骨。除了特征性的面部表現，也可出現全身系統受累表現，包括神經、皮膚、心臟、內分泌、感染和頜面部疾病。其中，神經系統和眼部組織受累較多見。最常見的神經系統表現是癲癇和頭痛，也可表現為三叉神經痛。眼部癥狀主要是由于眼球和眼周軟組織、骨和軟骨受累所致，可出現輕度視力下降，嚴重時可失明。眼周疾病臨床表現包括眼球內陷、眼瞼和眼眶改變等。

基于已發表的全球范圍內關于硬皮病的患病率與發病率的研究統計，硬皮病的患病率約為每10萬人中17.6-23人不等，在三項亞洲進行的研究中，匯總的患病率估計為每10萬人年6.8（95% CI 5.7, 8.1）。硬皮病的發病率約為每10萬人年1.4-5.6人不等;其中有二項亞洲研究發現，發病率約為每10萬人年0.9（95% CI 0.7, 1.3）。這個患病率和發病率的估值存在一定的差異，包括一定地區差異和明確性別差異；且因為統計方法的不同，建議謹慎比較。

現有研究表明硬皮病患者中男性的綜合患病率為每10萬人中有6.0人（95%CI為4.8人-7.5人），女性為每10萬人中有28.0人（95%CI為23.1人-33.9人），硬皮病在女性患者中的流行率和發病率更高，女性的綜合發病率和流行率約為男性的五倍左右，其原因可能與激素水平、孕產經歷等有關，但單獨女性發病率高的具體原因尚不明確。

關于硬皮病發病與種族/民族的關系，現有的記錄關注度嚴重不足。在評估納入研究的硬皮病隨機對照試驗(RCTs)中參與者的民族/種族的報告研究中，白人患者占多數（79%），其次是亞裔（7%）和非裔（6%）。但臨床研究的多少除外與疾病發病率相關以外，與當地的經濟水平、醫療發展水平及疾病的重視程度等密切相關。

各個年齡階段均可發病，現有的文獻對硬皮病發病和年齡的關系研究較少。2012年日本的一項研究將小于等于15歲的患者歸類為 \"兒童發病 \"的硬皮病，16-77歲的成年患者根據發病年齡被分為三組（16至33歲，年輕發病）；（34至64歲，正常年齡發病）；（65歲以上，晚期發病）。研究結果提示系統性硬皮病患者中兒童發病患者占3.3%，年輕發病患者占10.3%，正常年齡發病患者占75.7%，晚期發病患者占10.6%。其中，以34至64歲患者最為多見。

也有研究提示患者的平均年齡為40歲左右。但中國患者中的具體數據仍待進一步的明確。

目前尚無明確硬皮病發病與地域和氣候的相關性研究。從已有的臨床研究中分析，歐洲來源的臨床研究最多，其次為北美洲、南美洲、大洋洲、亞洲和非洲，可能具有一定的地域傾向性。但臨床研究的多少除外與疾病發病率相關以外，與當地的經濟水平、醫療發展水平及疾病的重視程度等密切相關。在氣候方面，有研究提示天氣寒冷地區硬皮病患者血管病變導致的指端潰瘍程度較重，但與硬皮病發病率之間的關系目前尚無明確結論。

硬皮病的病因目前仍不明確，可能存在遺傳因素、環境因素、感染因素、藥物因素、女性激素、細胞及體液免疫異常等因素作用下，成纖維細胞合成并分泌膠原增加，導致皮膚和內臟的纖維化。其中遺傳因素家族史是疾病最強的已知危險因素，化學物質（尤其是二氧化硅暴露）或病毒感染是影響疾病易感性的環境因素。

目前已知容易誘發硬皮病的化學物質主要有硅塵、二氧化硅、環氧樹脂、生物源性氨基酸，以及長期暴露于甲苯、二甲苯、甲醛、三氯乙烯和聚氯乙烯等有機溶劑環境中的人群患病危險性增高。

目前已知容易誘發硬皮病的藥物主要有博來霉素、噴他佐辛、紫杉醇、秋水仙堿、可卡因等。

正常情況下外傷不會導致硬皮病。但如果患者存在家族史異常或免疫功能異常的背景下，外傷可能會成為導致硬皮病啟動及發展的重要誘因。臨床觀察發現發生在額頭部局灶性硬皮病（軍刀痕）與磕碰外傷似乎存在較多關聯。同時，如果硬皮病患者發生了外傷，則會出現傷口愈合困難甚至嚴重感染的不良預后。

不少硬皮病患者發病前有咽峽炎、扁桃體炎、肺炎等感染誘因；近年來提出布氏疏螺旋體、巨細胞病毒、人類皰疹病毒和細小病毒B19等感染與硬皮病發病有關。在美國，也有醫生會將蜱傳播病和硬皮病直接聯系起來，也有一些研究表明萊姆病可能是易感人群發生硬皮病的潛在誘因，但目前還不能明確感染與硬皮病發病的確切聯系。

遺傳因素是硬皮病最強的已知危險因素。依據目前的文獻報道，大多數已確定的可解釋硬皮病發病傾向的基因也與其他自身免疫性疾病有關（即所謂的“共享自身免疫”）。然而，迄今為止，HLA位點DRB1*1104、DQA1*0501和DQB1*0301以及PTPN22、NLRP1、STAT4和IRF5與硬皮病的關聯性已經被證實；miR-21（microRNA 21）和miR-29的可能作用也有文獻報道。總之，硬皮病有一定的遺傳傾向，但不能說是一個明確的遺傳病。

在感染性病原體中，一些可能在感染者體內持續存在并重新激活的病毒，即人類巨細胞病毒（HCMV）、人類皰疹病毒-6（HHV-6）和B19副病毒（B19V），以及逆轉錄病毒已被提議為硬皮病的潛在致病因素。這些病毒具有一些共同的生物活性和隨之而來的病理改變，如內皮功能紊亂和/或成纖維細胞活化。此外，在有癥狀的新型冠狀病毒感染的硬皮病患者中觀察到原有的間質性肺部受累的急性惡化，這也提示新型冠狀病毒在硬皮病中的潛在作用。

硬皮病者與正常人相比，合并惡性腫瘤的風險更高。原因很多，包括硬皮病疾病本身易繼發腫瘤；治療硬皮病的細胞毒性藥物藥導致腫瘤；硬皮病患者體內長期的自身免疫異常導致腫瘤免疫監測系統的破壞。反過來說，腫瘤的治療也可能引發皮膚的過度纖維化，導致硬皮病。現代研究表明，硬皮病抗體中的RNA聚合酶III抗體陽性與硬皮病患者伴發腫瘤相關。通俗的講，就是該抗體陽性的硬皮病患者較正常人容易得腫瘤。此外，在抗RNA聚合酶III自身抗體陽性的患者中，彌漫型系統性硬皮病患者乳腺癌的風險較高，而局限型系統性硬皮病患者肺癌的風險較高；在所有硬皮病相關抗體中，抗著絲粒抗體陽性的硬皮病患者發生腫瘤的風險則較低。

皮膚硬化可以出現在實體器官或者造血干細胞移植術后，是一種硬皮病樣疾病。隨著移植技術的發展，移植導致皮膚硬化的病例越來越多的出現在我們面前。有一種疾病叫移植物抗宿主病，是由于移植后移植物中的T淋巴細胞，導致移植病人體內發動的一系列“細胞因子風暴”刺激，引起強烈的免疫反應，攻擊各種器官，其中包括皮膚，可導致皮膚變硬。移植導致皮膚硬化和我們常說的系統性硬皮病是有本質區別的，但是兩者之間通過皮膚病理檢查仍然很難分辨，只能通過專業風濕病醫生來進行鑒別。系統性硬皮病屬于系統性的結締組織病，有血管功能的異常，比如雷諾現象；有免疫的異常，比如自身體內硬皮病相關抗體的出現；另外系統性硬皮病會累及多器官、多系統，比如肺部、腎臟等等。而移植術后硬皮病通常不具有雷諾現象、特異性的自身抗體的出現或者內臟的受累。

某些職業從業人員硬皮病具有高發傾向，如長期接觸有機溶劑和粉塵者，所以硬皮病和職業性質是有顯著關聯的。主要原因是有些工種接觸的化學制劑是可以導致硬皮病的，最常見的比如氯乙烯及其聚合物等，如果反復接觸這種化學物質可以發生職業性硬皮病，不單會導致雷諾現象、肢端硬皮病樣改變，晚期還可能導致肢端骨質吸收，則又稱肢端骨溶解癥。據報道，本病主要發生于徒手清洗反應鍋內固化的聚氯乙烯工人，故又稱氯乙烯病，患病率為1％~6％。另外還有其他導致職業性硬皮病的化學物質包括，比如用于干洗衣服的有機溶劑過氯乙烯，用于金屬部件的清洗劑三氯乙烯，殺蟲劑的主要成分氯丹、馬拉硫磷、雙硫磷、DDT、二硝基鄰甲酚鈉及6-氯環己烷等。另外，長期在金礦、煤礦、巖礦等高粉塵作業環境的工人，矽塵暴露引起矽肺的同時，還通過激活體內的異常免疫反應產生硬皮病的抗體，導致硬皮病，但目前機制仍不太明確。

硬皮病的發病高峰在45-65歲之間，男女比例約1:4-6，女性好發，其實妊娠合并硬皮病的情況并不多見。但是目前高齡產婦增多，醫生也越來越關注到硬皮病患者妊娠問題。無內臟受累的系統性硬皮病對妊娠影響不明顯，而有內臟受累的系統性硬皮病病人由于硬皮病的血管病變和免疫異常，一方面懷孕可導致病情惡化，嚴重者可因心、肺、腎等器官衰竭造成死亡；另一方面硬皮病患者妊娠后，流產、早產、胎兒發育遲緩、妊娠期高血壓或胎死宮內的風險比正常人要高。但總的來說，這種疾病在大多數妊娠期通常保持穩定。但有一種情況需要特別注意，有肺動脈高壓的硬皮病婦女應避免懷孕，因為產婦死亡率很高。系統性硬皮病患者在懷孕前和懷孕期間應進行全面評估，包括評估器官受累和自身免疫功能。

中醫認為硬皮病發病的外因主要是外感六淫“風寒暑濕燥火（熱）”當中的風寒濕熱之邪。寒邪常夾風夾濕，寒氣凝滯，聚濕成痰，阻于皮膚，皮膚、肌肉、四肢失于濡養，而出現皮膚腫脹、暗厚、緊硬，肌膚麻木不仁癥狀。寒性收引，脈絡絀急，可見肢端蒼白、青紫、潮紅三相變色。濕熱阻滯于肌膚，可見皮膚腫脹發紅、瘙癢，病變皮膚面積逐漸增大等癥狀。

中醫理論認為導致疾病發生的原因除六淫、七情之外還包括癘氣、飲食、勞倦以及外傷、蟲獸傷和金刃傷等。有些局灶性硬皮病，例如發生在額頭部局灶性硬皮病（軍刀痕）與磕碰外傷似乎存在一定關聯。有些患病與長期接觸含硅物質或豐胸（含硅充填物）引起，此可歸為晉代陶弘景三因論中的“他犯”范疇。

中醫認為硬皮病發病的內因是正虛，正氣不足則外邪入侵，經絡閉阻，營衛與氣血失于通暢，而致瘀阻，皮膚失于榮養而致病。“本虛”之中，與肺、脾、腎三者關系最大。肺主皮毛，肺之氣陰虧損，皮膚失其柔潤，變硬如革、干燥、無汗。脾主肌肉、四肢，本病常伴脾氣虛虧，脾失健運，氣血衰少，津液不能濡養肌膚，肌肉萎縮而四肢活動困難。腎氣為諸陽之源，腎陽虛，衛氣失充，衛外不固，外邪從皮毛而入，阻于肌膚，發為皮痹。同時腎主水液，為人體元陰元陽之本。本病皮膚干枯變硬，為陰液不足，病雖在皮毛與肺，其本在腎。本虛，臟腑功能失調，又可內生痰濕瘀毒致病。故本病內因為肺、脾、腎氣陰不足，形成多臟同病，多系統、多器官受累的局面。

情緒不佳、過度勞累、精神創傷是硬皮病發病或加重的常見誘因。氣虛陽衰，外邪阻絡之體，肝主疏泄，如情志郁結，可使肝失疏泄，氣機不暢，形成肝氣郁結之候，氣有一息之不行，則血有一息之不行。肝氣郁結，氣機阻滯，則血行不暢，必然導致氣滯血瘀，《景岳全書》謂：“蓋痹者，閉也，以氣血為邪所閉，不得通行而為病也。”所謂“瘀血致痹，痹證致瘀”互相促進，致使病況日甚。此外，又煩勞過度，脾傷胃損，脾胃為氣血生化之源，水谷失運，氣化無力，氣為血之帥，氣行血亦行，氣虛則血瘀，則似瘀上加瘀，氣血閉阻，病情更甚。

硬皮病主要具有血管病變、自身免疫紊亂和組織纖維化三大發病特征。

（1）血管病變

早期內皮細胞損傷并活化。黏附分子表達增高，白細胞在血管周募集，導致血管周圍炎癥，損傷的內皮細胞促進血小板聚集，血管舒縮功能障礙加重血管病變，進而引起不可逆性血管壁重塑和管腔閉塞。終末期出現血管床的丟失。

（2）免疫失調

在感染等誘因下，樹突狀細胞活化產生I型干擾素，促進T細胞向Th2型偏移，單核細胞向M2型巨噬細胞分化和極化，B細胞向漿細胞分化，進而產生自身抗體。Th2細胞和M2型巨噬細胞分泌促纖維化細胞因子，誘導成纖維細胞活化。調節性T細胞和Th17也可參與發病。

（3）組織纖維化

內外環境的刺激下導致成纖維細胞的激活。內皮細胞、成纖維細胞、周細胞等可向成纖維細胞轉分化，促進膠原基質的合成和沉積，從而破壞組織結構，影響器官功能。

硬皮病早期的皮膚活檢顯示，T淋巴細胞和單核細胞在真皮層中浸潤，以血管周圍為著，也可見肥大細胞和嗜酸性粒細胞散在分布。在受損皮膚中，α-平滑肌肌動蛋白陽性的肌纖維母細胞的比例增高。隨著系統性硬皮病皮膚纖維化的進展，真皮層顯著增厚，細胞外基質沉積，導致皮膚毛囊、汗腺等皮膚附屬器減少甚至消失。膠原纖維主要聚集于真皮網狀層深部，并逐漸侵犯皮下脂肪層。隨著疾病的進展，皮膚逐漸萎縮，表皮變薄，表皮棘消失類似于衰老皮膚。纖維化的真皮大部分無細胞成分，內含致密的透明膠原束、纖連蛋白和其他基質蛋白的聚積物。

目前研究表明，在系統性硬皮病的發病過程中細胞免疫和體液免疫的異常具有以下特征：

（1）細胞免疫異常

T細胞：CD4+和CD8+T淋巴細胞活化、1型/2型輔助性T細胞亞型向Th2型明顯偏移，Th17增多，調節性T細胞減少；

單核/巨噬細胞：巨噬細胞活化，且呈促纖維化的表型，如高表達有IL-6等細胞因子，可向M2極化；

樹突狀細胞：漿細胞樣樹突狀細胞活化可直接或間接調節靜止的成纖維細胞活性。

（2）體液免疫異常

B細胞：循環中初始B細胞數量增加，B細胞活化分化為漿細胞，大量產生自身抗體。

硬皮病的特征性抗體包括有抗拓撲異構酶I抗體、抗著絲點蛋白B抗體以及抗RNA聚合酶Ⅲ抗體。其中，抗拓撲異構酶I抗體與預后不良相關，彌漫型系統性硬皮病該抗體陽性率較高，陽性者常合并有間質性肺病。抗著絲點蛋白B抗體陽性的患者皮膚病變通常為局限型，病情進展緩慢，但和肺動脈高壓相關。抗RNA聚合酶Ⅲ抗體與快速進展的彌漫型系統性硬皮病以及腎危象相關，有報道顯示與腫瘤也有一定的相關性。此外，硬皮病患者還可出現其他自身抗體，如抗Th/To抗體、抗PM/Scl抗體、抗U3-RNP抗體、抗Ku抗體和抗U1- RNP抗體等。

在硬皮病患者的活檢皮膚組織中可見致密膠原纖維增多，而膠原增生和組織纖維化是硬皮病的重要特征。目前認為硬皮病膠原代謝異常主要包括膠原纖維產生增多和降解功能障礙。據文獻報道，首先，多種膠原基因表達上調，從而在轉錄水平上參與了疾病的發生發展，如CBF（CCAAT binding factors）、NF-1、Sp-1等轉錄因子表達上調，從而促進了I型膠原蛋白的基因表達。其次，膠原纖維降解異常也參與了硬皮病的組織纖維化，基質金屬蛋白酶家族中的膠原酶（MMP-1、MMP-8和MMP-13）主要發揮膠原纖維降解的作用。而TIMP家族（包括TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3 和TIMP-4）可抑制MMP的產生，導致膠原降解異常，從而促進纖維化的發生，硬皮病患者血清和成纖維細胞中TIMP-1的表達升高與疾病的嚴重程度相關。此外，MMP可能通過激活TNF-α、TGF-β和IL-1β等細胞因子促進細胞外基質的合成。

血管病變在系統性硬皮病中普遍存在，臨床上可表現為雷諾現象、指端潰瘍、肺動脈高壓、硬皮病腎危象和胃竇血管擴張。雷諾現象是血管病變的早期改變，約70%的患者首發癥狀為雷諾現象，達90%的患者病程中出現雷諾現象。約50%的系統性硬皮病患者病程中會出現皮膚潰瘍、壞死，常累及指尖、關節伸面及易摩擦部位。約15%的系統性硬皮病患者可合并肺動脈高壓，多由原發病引起，其危險因素包括病程長、抗著絲點蛋白抗體陽性及毛細血管擴張。胃竇血管擴張癥是系統性硬皮病特征性的消化道表現之一，發生率為 5.7%-14%。胃竇血管擴張癥在胃鏡下具有特征性表現：擴張的血管呈紅色條紋狀沿黏膜皺襞頂部向幽門集中，因其外觀類似西瓜皮上的條紋，故亦稱“西瓜胃”。硬皮病腎危象是特征性的腎臟損害表現，發生率為2%-15%，雖罕見但致殘率和致死率均高。臨床上可以通過甲襞毛細血管鏡觀察到甲周毛細血管袢擴張、出血梗死和密度下降，晚期可出現異常的新生毛細血管。

膠原分子或“膠原蛋白”是由不同的α鏈組成的蛋白質三級螺旋結構，目前已經鑒定出近30種膠原蛋白，在皮膚組織中，膠原纖維主要由I型膠原（80–85%）、III型膠原（10–15%）和少量V型膠原組成。硬皮病以皮膚纖維化為突出表現，主要是由I型膠原沉積為主的細胞外基質過度沉積所致。I型膠原主要由皮膚成纖維細胞產生，由兩條富含甘氨酸和脯氨酸的α1(I)鏈（COL1A1）和一條α2(I)鏈（COL1A2）配位表達，已證實在硬皮病患者皮膚成纖維細胞中I型膠原在轉錄水平上調，且受到多種細胞因子或轉錄因子調控。此外，基質金屬蛋白酶和金屬蛋白酶組織抑制劑失衡也可能導致真皮中膠原蛋白的過度沉積。

細胞因子可調節細胞的生長、發育和效應，是參與調控免疫應答的一類可溶性小分子多肽蛋白，在系統性硬皮病中調控免疫細胞的增殖與分化，介導免疫細胞、成纖維細胞、內皮細胞、組織細胞間的信息交流。既往報道具有促纖維化作用的細胞因子有轉化生長因子(TGF)-β、血小板來源生長因子(PDGF)、白細胞介素(IL)-4、IL-6、IL-13、IL-17、IL-21、IL-36、IL-1β、腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素(IFN)-α/β，以及趨化因子CCL2、CXCL4等。而減少纖維化的細胞因子包括有IL-10、IL-12、IL-22、IFN-γ和CXCL10等。其中IL-17、IFN-γ、IL-22等細胞因子可能在纖維化微環境中發揮雙向調節作用（即在不同條件下，可能促進也可能減少纖維化），不可一概而論。近來許多新的細胞因子已成為纖維化治療的靶點，有研究表明IL-31在系統性硬皮病中具有直接促進皮膚成纖維細胞膠原生成的作用，還可通過間接上調皮膚成纖維細胞Th2型細胞因子促進Th2極化，阻斷IL-31可顯著改善系統性硬皮病小鼠模型的組織纖維化程度。Yang等人發現IL-35可抑制患者外周血和皮膚中CD4+T細胞的增殖，通過STAT1信號通路誘導其分化為調節性T細胞，促進IL-10表達，進而抑制人皮膚成纖維細胞的增殖和膠原合成。

局灶性硬皮病主要癥狀在皮膚，屬中醫“皮痹”范疇。其核心病機為邪郁肌膚、痰瘀互結，邪氣久踞不去，傷正而至榮衛虧虛、肌膚失養。邪有外感內生之分，外邪主要為風、寒、濕、熱，內生之邪包含痰、濕、瘀、毒，邪郁肌膚又隨患者體質不同或從陽化熱，或從陰生寒。從陽化熱則多為濕熱毒邪阻于肌膚，表現為局部或多發皮膚硬化、潮紅、皮溫升高、皮損面積逐漸擴大蔓延等癥狀；從陰生寒，寒濕痹阻氣機, 致使氣血不暢、寒凝血滯、脈絡不通, 表現為局部皮膚緊硬厚、皮色暗、皮溫正常。肌膚緊厚硬嚴重為痰瘀互結、絡息成積，后期肌膚萎縮則為邪氣傷正、氣血虧虛、肌膚失養。

系統性硬皮病病情輕重相差懸殊，癥狀復雜，除皮膚病變外還會累及內臟，不同階段的中醫病機不同，故應結合體質分期辨證。但該病基本病機為正虛邪戀、病及絡脈，正虛以脾腎陽虛最為多見，也有肝腎陰虛和氣血虧虛，邪氣包括風、寒、濕、熱外邪以及痰濕、瘀血、熱毒等內生之邪。該病皮膚病變分為腫脹期、硬化期和萎縮期。腫脹期多為疾病早期，風、寒、濕熱郁結肌膚之陽絡，臨床更應重視風、熱、濕、毒之宣散，控制病情進展；硬化期痰瘀互結、絡息成積證型多見；萎縮期多有臟腑受累，主要病機為氣血虧虛、絡虛不榮。

硬皮病廣泛存在絡脈病變，脈絡和氣絡均可累及。絡脈病變不僅是系統性硬皮病始動因素（病變首先累及分布在體表肌膚的孫絡、浮絡），又是疾病發展過程中的病理狀態。局灶性硬皮病為邪郁肌膚陽絡，系統性硬皮病不僅起病于絡，其發展又有由表入里，沿經傳變的特征，皮膚和內臟正是絡脈循行部位，病變初起，傷及陽絡，而隨著疾病的發展，由陽絡（皮膚）而及經脈，再由經脈傳變至陰絡（內臟）。硬皮病病及絡脈包括絡氣郁滯、絡脈瘀阻、絡脈絀急、絡脈瘀塞、絡息成積、熱毒滯絡、絡脈損傷、絡虛不榮八大常見病理機制，其中絡息成積、絡脈絀急、絡脈瘀阻三個證型更具特點，分別與膠原增生纖維化、血管壁增厚，雷諾征、血管腔狹窄，微循環障礙、肺動脈高壓、肢端潰瘍這些臨床和病理機制相對應。

局灶性硬皮病是一種局限性皮膚腫脹，逐漸發生硬化萎縮的皮膚病。一般無自覺癥狀，部分可出現輕度瘙癢或刺痛感，可發生于人體任何部位，但以頭面、前額、腰腹部和四肢常見。皮損初起為大小不等的淡紅色、略帶水腫的斑疹，單發或多發，以后逐漸硬化呈淡黃色或黃白色，表面光滑發亮如蠟樣，中央微凹，皮損處毛發脫落，出汗減少，周圍毛細血管擴張，呈紫紅色或色素加深。后期皮膚萎縮、色素減退。據形態不同分為點滴狀硬斑病、斑塊狀硬斑病、線狀硬斑病、泛發性硬斑病、大皰性硬斑病，其中以斑塊狀硬斑病最常見。患者內臟通常不受影響，但一些亞型會對皮下組織造成更深的損傷，如深部硬斑病及致殘性硬斑病。

系統性硬皮病皮膚病變分水腫期、硬化期和萎縮期。

水腫期：面部及四肢浮腫硬化，壓之無凹陷。皮膚緊張變厚，皺紋消失，早期有臘腸樣改變，膚色蒼白或淡黃，呈非凹陷性水腫。局限型系統性硬皮病病變常先從手、足和面部開始，逐漸向四肢、肩頸等蔓延；彌漫型系統性硬皮病水腫通常先從軀干發病，逐漸蔓延至全身。

硬化期：皮膚變厚變硬，失去彈性但光亮如同皮革樣，并與深部組織黏連不能移動，通常有皮膚色素沉著，可摻雜有色素減退斑，毛發稀少，出汗少，同時有面頸部點狀的毛細血管擴張、皮膚瘙癢等癥狀。根據皮膚部位受累的不同，可發生手指屈伸受限，手指變尖變細，指端常有潰瘍、糜爛。頸部皮膚受累會出現頭部活動受限。胸部皮膚受累會影響呼吸運動，出現胸部緊束感。面部皮膚受累出現面部表情固定等。

萎縮期：皮膚緊硬不明顯，甚至出現不同程度皮膚變軟，外表光滑。皮膚萎縮變薄如羊皮紙樣，甚至皮下組織和肌肉也可發生萎縮和硬化，緊貼于骨骼。面部出現鼻翼變尖、口唇變薄、耳垂變尖，口周出現放射性唇紋等，由于皮膚的萎縮和喪失彈性，指端和手關節伸側面容易發生糜爛、頑固性潰瘍。四肢肌肉內可因局部慢性炎癥出現鈣質沉著。

雷諾癥在系統性硬皮病發生率很高，多為首發癥狀。雷諾癥的臨床特點為手指端（足趾端）在遇冷或精神緊張等情況下出現發作性“三時相”變化，即蒼白，青紫，潮紅。其發生原理在早期為局部小動脈的痙攣，之后是細小動脈擴張，而細小靜脈仍處于痙攣狀態，毛細血管叢缺氧而青紫，后期則表現為血管充血，可有腫脹及輕度搏動性疼痛。其不僅限于肢端也可發生于內臟血管。雷諾癥的頻繁發作會出現指端潰瘍、疤痕，甚至手指末節壞死或手指變短。雷諾癥也可見于舌尖、耳垂以及內臟器官。絡病學說認為六淫外邪、情志等因素導致氣滯血凝、瘀結絡脈，形成絡脈絀急的病理狀態是本癥的病機。

干咳、漸進性勞力性呼吸困難和活動耐量下降是系統性硬皮病肺纖維化最典型的臨床表現。當系統性硬皮病累及肺臟，導致肺部組織發生纖維化，以往正常的支氣管上皮組織逐漸變得致密肥厚。上皮組織在失去腺體分泌能力和抵御外界病菌侵入能力的同時，對外界刺激也變得格外敏感，患者最常見的表現為刺激性干咳；而逐漸硬化肥厚的上皮組織使氣道管腔越來越狹窄，與此同時，肺間質纖維化也使肺泡受到壓迫，患者的肺泡換氣能力也隨之下降，臨床表現為漸進性勞力性呼吸困難；隨著病情的進展，患者呼吸困難的癥狀越來越嚴重，最終導致患者發生缺氧、活動耐量下降，比如臨床常見的6分鐘步行試驗距離明顯降低。且長期缺氧可導致患者口唇發紺、乏力、意識模糊，手指、腳趾呈杵狀等。

系統性硬皮病患者的肺動脈高壓常常是隱匿發生，或繼發與間質性肺疾病之后，常伴隨肺血管床的破壞。患者發病初期可能沒有任何癥狀，部分僅表現為輕微的氣短，活動后加重，頭暈心悸、嗜睡及全身乏力等，病情后期可出現上述癥狀加重，隨著肺動脈壓力的增加，病人逐漸出現右心功能衰竭，出現勞力性胸痛、勞力性暈厥、水腫引起的體重明顯增加、厭食和/或腹部脹痛和腹水等，其他罕見癥狀包括咳嗽、咯血、聲音嘶啞和心律失常等癥狀。

系統性硬皮病的消化道癥狀在疾病早期即可出現，可累及整個消化道。影響口腔會出現口周皮膚硬化、張口受限、舌系帶變短、牙周間隙增寬、齒齦萎縮、牙齒脫落、牙槽突骨萎縮；影響食管會出現吞咽困難、間斷燒心、胸骨后燒灼痛、反酸和膽汁反流；影響胃會出現胃輕癱，表現為餐后腹脹、腹痛、惡心、嘔吐等，部分還會出現胃竇血管擴張（西瓜胃），導致嚴重的消化道出血；膽道受累可見部分原發性膽汁性肝硬化與系統性硬皮病重疊發生；影響小腸會主要表現為運動減弱和不蠕動、細菌過度生長、假性腸梗阻，出現腹痛、腹脹、腹瀉等癥狀；影響結腸導致運動障礙，毛細血管擴張和憩室，會出現腹脹、腹瀉、便秘、便血；影響直腸及肛門會出現直腸脫垂甚至大便失禁。

系統性硬皮病腎病變臨床表現各不相同，部分患者發病多年僅有皮膚及其他內臟受累而無腎臟受損表現，而有些患者在病程中會出現腎危象。慢性腎臟受累患者常出現蛋白尿、血尿，部分患者出現高血壓表現為頭暈、頭痛。腎危象患者會突然出現高血壓和急進性腎損害，表現為頭痛、惡心、嘔吐、氣促、視物模糊、抽搐、神志不清等癥狀，數周后即有少尿、無尿以至腎功能衰竭，如果處理不及時，常在短期內死于尿毒癥及心力衰竭。皮膚硬化迅速進展、皮膚評分較高、發病小于4年、大劑量糖皮質激素應用、環孢素的使用、大關節攣縮、肌腱摩擦聲、新出現的貧血、新出現的心血管系統事件（心包滲液、充血性心力衰竭）、抗RNA 多聚酶抗體陽性是發生腎危象的危險因素。

系統性硬皮病的心臟受累可累及心包、心肌、心肌血管、心瓣膜臟。早期可表現為輕度的心悸、氣促、胸悶，在病程的晚期，大部分患者有左心功能不全的跡象，可出現勞累后呼吸困難、心悸癥狀明顯加重，不能平臥，偶有胸痛。心包病主要為心包積液，局限型系統性硬皮病常為少量心包積液，而彌漫型系統性硬皮病多為中量及大量心包積液。心內膜病變常見瓣膜返流，其中二尖瓣返流檢出率最多。心肌病的表現有頑固性充血性心力衰竭，動態監測顯示，多數系統性硬皮病患者的心率變化幅度降低，提示有廣泛的自主神經功能障礙。心電圖可有多種心律失常、心室肥厚、低電壓、非特異性ST-T改變等，而24動態心電圖異常常以早搏為主。

疾病早期患者累及關節出現關節疼痛和僵硬感，以膝關節和踝關節常見，嚴重者可有侵蝕性關節病。腕關節的肌腱和軟組織腫脹常導致正中神經受壓及腕管綜合征。腱鞘纖維化還會導致腕、踝、膝等關節活動時出現皮革樣摩擦感。皮膚緊硬緊貼關節，導致關節攣縮、功能受限，其中手指攣縮是系統性硬皮病的特征，可迅速發生，并對手功能造成重要影響，攣縮不常累及大關節。晚期患者常有指(趾)遠端吸收(肢端骨溶解)，這是因骨的血供不足所致。其他部位，包括下頜骨和肋骨，也可出現骨吸收。

系統性硬皮病常有一定程度的骨骼肌受累，且一些關節攣縮或慢性病變也可導致廢用性肌無力和肌萎縮。病變累及肌肉常表現為輕度慢性肌無力、肌痛和肌萎縮，實驗室檢查可發現肌酸磷酸激酶輕度升高、肌電圖輕度異常和輕微非炎性組織學變化（肌原纖維被膠原、肌束膜及肌外膜纖維化灶替代）。某些患者可出現與多發性肌炎難以鑒別的炎性肌病，有可能為二者重疊。

局灶性硬皮病因僅影響皮膚和皮膚臨近組織，而無內臟和血清學改變，一般認為對妊娠影響不大，但腹部皮損較硬時會限制子宮增大，間接影響胎兒生長。

系統性硬皮病患者妊娠屬于高危妊娠，易誘發多種并發癥，有以下兩方面。（1）對母體的影響：胃食管反流、妊娠期高血壓、加重呼吸困難、誘發肺動脈高壓、腎臟危象、充血性心力衰竭等，嚴重者可導致產褥期猝死。（2）對胎兒的影響：流產、早產、胎兒宮內發育遲緩、低體重兒。以往觀點認為，系統性硬皮病患者應嚴格避免懷孕，但隨著診治水平及產科監護管理的提高，系統性硬皮病不再是妊娠禁忌癥，如果經仔細計劃、嚴密監測及適當治療系統性硬皮病患者也可成功妊娠。

局灶性硬皮病是一種引起皮膚增厚變硬的非系統性的皮膚病變，無結構性血管損害和內臟累及。可發生于人體任何部位，但以頭面、前額、腰腹部和四肢常見。皮損初起為大小不等的淡紅色、略帶水腫的斑疹，單發或多發，以后逐漸硬化呈淡黃色或黃白色。表面光滑發亮如蠟樣，中央微凹，皮損處毛發脫落，出汗減少，周圍毛細血管擴張，呈紫紅色或色素加深。后期皮膚萎縮、色素減退。皮損形狀不一，根據形態不同分為硬斑病、泛發性硬斑病、大皰性硬斑病、線狀硬斑病和深部硬斑病，其中以硬斑病最常見。局灶性硬皮病的診斷以臨床表現為主，少數不典型者可行皮膚病理檢查輔助診斷。

目前常用的系統性硬皮病分類標準有兩個：1980年美國風濕病學會分類標準和2013年ACR/EULAR系統性硬皮病分類標準。 

1980年美國風濕病學會分類標準: 

（1）主要標準：近端硬皮病，手指和掌指關節以上皮膚對稱性增厚、繃緊和硬化。這類變化可累及整個肢體、面部、頸及軀干（胸和腹部）。 

（2）次要標準：①手指硬皮病，上述皮膚改變僅限于手指；②手指有凹陷性瘢痕或指墊消失，缺血所致的指尖凹陷或指墊組織消失；③雙側肺基底纖維化，標準顯示雙側呈線形網狀或線形結節狀陰影，以肺底部最明顯，可呈彌漫性斑點或“蜂窩肺”外觀。這些改變并非其它原發性肺部疾病所致。 

凡具有以上1項主要或2項以上次要標準者，可診斷為系統性硬皮病。此外，系統性硬皮病出現雷諾現象，多發性關節炎或關節痛，食道蠕動障礙，伸側皮膚組織病理檢查示膠原纖維腫脹和纖維化，血清中有抗Scl-70抗體，抗著絲點抗體、抗核仁抗體陽性等皆有助于診斷。 

2013年ACR/EULAR系統性硬皮病分類標準: 

這些標準適用于任何一個考慮納入系統性硬皮病研究的患者。但該標準不適用于手指皮膚增厚的患者或臨床表現能被硬皮病樣疾病解釋的患者（腎硬化性纖維化，硬斑病，嗜酸性粒細胞筋膜炎，糖尿病相關的硬腫病，硬化性粘液性水腫，硬化性肌痛，卟啉病，苔蘚，移植物抗宿主反應，糖尿病性手關節病變）。總分值由每一個分類中的最高比重（分值）相加而成，總分≥9分的患者被分類為系統性硬皮病。

系統性硬皮病是一種多臟器受累風濕免疫病，其檢查項目選擇要

根據病情及臟器累及情況，常規檢查主要包括以下幾方面。

（1）常規實驗室檢查：血常規、尿常規、便常規、肝腎功能、心肌酶譜、電解質、血鈣、凝血功能等。

（2）免疫學檢查：血沉、免疫球蛋白、C-反應蛋白、自身抗體（抗核抗體、抗拓撲異構酶抗體、抗著絲點抗體、抗RNA聚合酶Ⅰ/Ⅲ抗體、抗PM/Scl抗體、抗u3RNP抗體、抗纖維蛋白Th/To抗體、抗SSA抗體、類風濕因子）。

（3）皮膚病理檢查

（4）甲床毛細血管顯微鏡檢查

（5）影像學檢查：X線片評估指端骨質吸收和軟組織內鈣鹽沉積；鋇劑檢查評價消化道受累情況；胸部CT和肺功能可評估肺間質病變嚴重程度；超聲和MRI/MRA可評估骨關節炎受累情況和系統性硬皮病相關的血管病變；高頻超聲評估皮膚病變。

臨床上依據患者皮膚病變情況分為腫脹期、硬化期和萎縮期。腫脹期皮膚呈非可凹性腫脹，觸之有堅韌的感覺；硬化期皮膚緊硬，呈臘樣光澤，緊貼于皮下組織，不易捏起；萎縮期淺表真皮變薄變脆，表皮松弛，口周出現放射性溝紋，口唇變薄。隨著病程進展，皮膚病變按照腫脹期、硬化期、萎縮期依次演變。三期病變為人為分類，三期之間無明顯界限，在同一患者身上可以出現三期中的一期或一期以上改變。

局灶性硬皮病的診斷以臨床表現為主，少數不典型者可行皮膚活檢輔助診斷。系統性硬皮病的診斷主要依賴臨床表現和輔助檢查，在常用的系統性硬皮病的分類標準（1980年美國風濕病學會分類標準、2013年ACR/EULAR系統性硬皮病分類標準）中均未提到皮膚病理活檢，但在臨床表現不典型以及鑒別硬皮病的類似疾病時皮膚病理檢查有助于確診。

甲襞微循環是一種安全、無創、直觀、量化的檢查手段，通過顯微鏡觀察甲周毛細血管的清晰度、流速、流態及其周圍狀態等，主要用于微血管形態的評估。系統性硬皮病患者的甲襞微循環改變主要表現為微血管管徑增粗，管襻數減少，有出血，分支血管管襻畸形血管增多，血管排列混亂，巨大管襻最具特征。2013年ACR/EULAR系統性硬皮病分類標準將其納入診斷條件之一。目前除了可以借助甲襞微循環檢查來幫助診斷系統性硬皮病外，還可以監測病情并且判斷預后，尤其是甲襞微循環檢查與自身抗體相結合對于疾病的診斷和預后價值更大。

系統性硬皮病肺纖維化的診斷主要依據臨床表現和影像學檢查。

（1）臨床表現：病初最常見癥狀為運動時氣短，或活動耐受力

減低；后期出現干咳。

（2）影像學檢查：主要依靠肺部CT，尤其是對于早期病變肺部高分辨CT檢查，可表現為磨玻璃影和網格影，主要出現在雙下肺和胸膜下，還可出現牽張性支氣管擴張、索條影及蜂窩肺。

系統性硬皮病肺動脈高壓的診斷主要依據臨床表現和輔助檢查。

（1）臨床表現：氣短、胸悶、心慌、水腫。

（2）輔助檢查：右心導管插入術為診斷肺動脈高壓的金標準，靜息時平均肺動脈壓力＞25mmHg或運動時＞30mmHg可確定肺動脈高壓診斷。右心導管插入術是確診肺動脈高壓，評估血流動力學損傷嚴重程度及測試血管反應性的標準方法。心臟彩超是診斷肺動脈高壓的常用檢查，但心臟彩超檢查不易發現早期肺動脈高壓。心臟彩超檢查提示三尖瓣回流速度超過3m/s，預測患者并發肺動脈高壓。患者運動后1分鐘內心臟彩超示右心室收縮壓增加20mmHg以上并發肺動脈高壓危險性較高。

主要依靠臨床表現和尿常規、腎功能、尿微量白蛋白、24小時尿蛋白定量等，甚至腎組織活檢以明確腎臟受累。腎臟損害可分為急進性和慢性兩種類型。

急進性者臨床表現：常突然出現嚴重高血壓，即有嚴重的頭痛、惡心嘔吐、視力下降、抽搐和（或）急性腎功能衰竭，有蛋白尿和血尿，數周后即有少尿、無尿以至腎功能衰竭。出現上述兩種兇惡情況者則稱為硬皮病腎危象。偶也因腎性高血壓而并發高血壓腦病和急性左心衰竭。

慢性者臨床表現：慢性腎損害多在發病3-5年后出現，開始表現為繼發性蛋白尿，逐漸發展為持續性蛋白尿、鏡下血尿、高血壓和氮質血癥。

這種情況在臨床中確實存在。目前發現二者重疊的患者，通常是先有局灶性硬皮病皮膚損害，后期又出現指硬化、雷諾現象、肺間質病變、消化道受累等一系列系統性硬皮病的臨床表現，實驗室檢查亦可出現系統性硬皮病特異性抗體。兩種疾病的發病機制不完全相同，目前認為二者可重疊，但這種情況不認為是由局灶性硬皮病發展成系統性硬皮病。

系統性硬皮病與混合型結締組織病臨床表現相似，兩者極易混淆。在混合型結締組織病中，抗U1RNP抗體幾乎均為高滴度陽性，在目前混合型結締組織病的診斷標準中，存在高滴度的抗U1RNP抗體是診斷混合型結締組織病的必備和首要條件。抗UIRNP抗體常與雙手腫脹、雷諾現象、肌炎和指(趾)端硬化相關。抗U1RNP抗體為非特異性抗體，也可出現在系統性硬皮病、皮肌炎、系統性紅班狼瘡等結締組織病中，但系統性硬皮病抗U1RNP抗體常常是低滴度陽性，可出現抗SCL-70抗休、抗著絲點抗體陽性。

局灶性硬皮病屬皮痹范疇，中醫診斷多根據皮膚相關癥狀即可做出診斷。局灶性硬皮病皮膚癥狀包括單發或泛發點滴狀、斑片片狀、帶狀皮膚腫、厚、緊硬，多伴有毛發脫失，早期或疾病反復可見皮色潮紅、暗紅、皮溫升高等，多皮色發暗，或伴有蠟樣光澤，或呈象牙白色，疾病后期可出現皮膚萎縮癥狀，關節處皮膚緊硬可影響關節活動。該病發病多見于兒童，皮膚緊硬嚴重可影響肢體發育，畸形致殘。

系統性硬皮病中醫診斷主要根據以下癥狀及臨床特點做出診斷。

（1）本病好發于中青年，女性多于男性。

（2）發病前多有勞累或觸冒寒濕史。

（3）皮損開始多見于手、足、面部，逐漸發展至上肢、頸部或胸

背部，亦有首發于胸背部，或全身皮膚同時出現病變。

（4）皮損的特點：早期可見皮膚水腫，皮緊而硬，皮膚呈淡紅、

紫紅、淡黃或蒼白色，繼之皮膚堅硬如革，皮膚緊張而有光澤，或皮膚色暗滯，緊而不能用手捏起。皮痹在手則手指屈伸不利；在面則面無表情、張口困難、眼瞼不合、口唇變薄、鼻尖耳薄、偏側面瘦；在胸則狀如披甲、緊束如裹等。疾病晚期則皮膚萎縮而薄，毛發脫落，肌肉瘦削若無，皮膚緊貼于骨。

（5）初起可有發熱、惡寒、頭痛、關節酸痛，其后可見納少腹脹、

氣短心悸、月經不調、遺精陽痿等全身癥狀。

（6）本病多伴有雙手遇冷出現蒼白-青紫-潮紅三項變色癥狀。

（7）本病深入臟腑可見各臟腑的病證，入于肺則見胸悶、氣喘，

入于脾胃可見吞咽困難、腹脹嘔吐，入于心則見心悸心痛等。

一般來說，中醫根據患者典型的皮膚緊硬厚暗等皮痹癥狀，同時又有肢端遇冷蒼白、青紫絡脈絀急癥狀，或兼有肺痹等臟腑累及癥狀即可做出臨床診斷。

系統性硬皮病除皮膚病變外還有內臟類及，該病總體應歸為痹癥大類中皮痹范疇，稱之為“皮痹病”更能突出該病除皮膚病變外還有多臟器受累的臨床特點。根據常見系統病變主要癥狀特點又有不同中醫病名歸屬。皮膚病變為皮痹，食管病變為噎嗝，肺纖維化可歸為肺痹、肺痿、肺脹、氣短癥等，肺動脈高壓、心衰為心悸、水腫，關節攣縮為筋痹，肢端潰瘍為壞疽，雷諾氏癥為脈痹，疾病后期多臟器功能下降可歸為虛勞證。

局灶性硬皮病主要治療目標為控制病情進展和改善皮膚代謝。控制病情進展包括控制病變皮膚面積擴大、縮短皮膚腫脹時間以及減輕或消除皮膚紅腫、皮溫升高等癥狀；改善皮膚代謝包括改善皮膚緊硬厚暗以及皮膚萎縮癥狀、恢復皮膚彈性、毛發生長等。控制病情進展更為重要。

系統性硬皮病治療主要目標為控制病情進展、保護內臟功能、減輕臨床癥狀、提高生活質量、延長壽命。其中控制病情進展包括抑制免疫炎癥、炎癥指標恢復正常、減少腫脹期時間以及盡量避免內臟受累等。減少減輕重要臟器受累（肺、心、消化道、腎）、保護內臟功能更為重要。

局灶性硬皮病既往的一些治療方法包括：口服對氨基苯甲酸、維生素E、苯妥因鈉等，外用糖皮質激素，局部注射透明質酸酶，以及物理治療( 蠟療、音頻、按摩) 等，療效均不肯定。

目前可以選擇外用咪喹莫特、他克莫司、積雪苷軟膏、鈣泊三醇、維生素D的乳膏以及紫外線（UVA 1）照射對改善皮膚代謝、軟化皮膚有一定幫助。如病情比較嚴重，病變范圍廣、病情發展迅速，可以考慮小劑量激素和（或）免疫抑制劑治療。部分出現嚴重畸形可考慮手術矯形或面部整形等治療，但由于硬皮病患者多存在免疫異常和容易膠原增生纖維化，因此手術指征更要嚴格，至少應在控制炎癥后酌情選擇。

系統性硬皮病的治療主要針對免疫、血管及膠原的異常，以抗炎、免疫抑制、改善微循環、抗纖維化為主。主要治療用藥有如下幾類：

第一類是糖皮質激素：激素有很強的抗炎、抑制免疫反應的作用。用于治療早期的皮膚水腫、關節痛、肌痛、間質性肺病有一定的療效。具體劑量要根據臟器受累情況而定，臟器受累嚴重者需要用大劑量糖皮質激素來控制病情。

第二類是免疫抑制劑：常用的有環磷酰胺、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等，與激素合并使用可以提高療效和減少激素的用量。

第三類是血管活性劑：應用血管活性劑以擴張血管，增加外周血循環量，可以減少缺血缺氧所致的血管損傷，降低血黏度，改善微循環，在緩解雷諾征、改善末梢微循環，防止、治療肺動脈高壓、心功能衰竭、腎危象等方面有肯定的療效。

第四類是抗纖維化藥物：目前尚無確切有效治療組織纖維化藥物，包括秋水仙堿、青霉胺等。吡啡尼酮、尼達尼布可用于系統性硬皮病肺纖維化治療。

局灶性硬皮病一般情況下不主張全身應用激素，但如果患者病情比較嚴重，病情發展快，可以少劑量應用。

系統性硬皮病如皮膚處于腫脹期，或伴有關節炎、肌炎、心包炎、心肌損害、肺間質炎癥等有一定療效，起到抗炎、減輕水腫的作用。系統性硬皮病的中晚期，皮膚已經進入硬化期或者萎縮期時，應用激素治療并沒有明顯效果，也不能延緩皮膚、組織器官硬化以及纖維化的發展。糖皮質激素不能長期使用，因為它不能阻止本病的進展，而且大劑量可促進急性腎功能衰竭的發生，誘發腎危象。有蛋白尿、高血壓或氮質血癥的患者，糖皮質激素能促進血管閉塞性改變，故應避免使用。

局灶性硬皮病一般情況下是不主張全身應用免疫抑制劑的；但如果患者病情比較嚴重，病情發展快，可以選用甲氨蝶呤、霉酚酸酯等。系統性硬皮病皮膚病變廣泛，常累及多個內臟器官，在病情明顯進展、炎癥指標升高、并發肌炎、關節炎、腎臟病變、心包積液等情況可考慮加用免疫抑制劑。近年的研究表明，免疫抑制劑對系統性硬皮病患者的關節、皮膚和腎臟病變有一定療效。

由于硬皮病發病機理除免疫炎證外更主要的是膠原增生及纖維化，因此免疫抑制劑總體在硬皮病治療效果有限。

青霉胺(D-penicillamine)是銅、鐵、汞、鉛、砷等重金屬解毒劑，藥理研究發現該藥還有抑制T細胞的活力，抑制新合成原膠原交叉連接作用，因此曾用于硬皮病治療，但目前沒有足夠證據證明該藥對硬皮病有效。硬皮病皮膚硬化嚴重者可臨床試用，同時要關注該藥發熱、厭食、惡心、嘔吐、口腔潰瘍、味覺異常、皮疹、白細胞和血小板減少、蛋白尿和血尿等毒副作用。

紫外線分長波紫外線、中波紫外線及短波紫外線，在硬皮病的治療中主要選擇的是長波紫外線A1（UVA1）、補骨脂素長波紫外線（PUVA）。UVA1能穿透到更深層，到達皮下組織發揮作用，有臨床研究報道UVA1可以改善患者皮膚硬化及水腫，減輕雷諾現象。

肺動脈高壓是系統性硬皮病致死的主要原因之一，需早期積極治療。治療肺動脈高壓藥包括鈣離子拮抗劑、前列環素及其類似物、內皮素-1受體拮抗劑及5型磷酸二酯酶抑制劑等。肺動脈高壓可以引起右心功能下降，此時可聯合應用硝酸酯類、利尿劑等藥有協同降肺動脈壓作用。另外，針對系統性硬皮病肺動脈高壓要強調抗炎和抗纖維化治療“雙達標”。

至今為止，尚無有效逆轉纖維化進程的藥物，目前系統性硬皮病肺間質纖維化治療目標是抗炎、抗纖維化“雙達標”。抗纖維化的藥物有吡啡尼酮、尼達尼布，二者均能減緩肺功能下降，保持肺功能穩定。尼達尼布是唯一有適應癥治療系統性硬皮病肺間質纖維化的藥物。抗炎的藥物包括激素、免疫抑制劑，其中環磷酰胺、霉酚酸酯是治療系統性硬皮病肺間質纖維化優選藥物，硫唑嘌呤、環孢素A、他克莫司也有一定治療作用。若環磷酰胺和霉酚酸酯效果不佳或不耐受，亦可考慮托珠單抗或利妥昔單抗治療。

系統性硬皮病肢端潰瘍的治療應在局部對癥處理的同時，積極進行系統性治療。系統性治療可選擇的藥物包括鈣離子拮抗劑、前列環素及其類似物、內皮素-1受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、阿司匹林腸溶片、雙嘧達莫片等藥物，必要時予以鎮痛對癥治療，出現傷口感染時應酌情予抗菌藥物、清創措施。對病情嚴重、頑固者，可考慮手指（手掌）交感神經切除術。

系統性硬皮病胃腸病變主要表現為消化道膠原增生、纖維化，消化道動力下降，最常見的臨床癥狀為胃食道反流，其治療可通過簡單的抗反射措施，如在睡前幾個小時抬高床頭，不進食，同時聯合抑酸治療，特別是質子泵抑制劑（PPI）作為消化道受累的一線治療藥物，能使患者得到明確的臨床受益。胃和小腸動力失調所致吞咽困難、胃食道反流、飽腹感、假性梗阻等，可用促動力藥甲氧氯普胺、多潘立酮和莫沙必利治療。小腸運動障礙伴假性梗阻和細菌過度生長，可導致惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹和吸收不良等，除使用甲氧氯普胺、多潘立酮、莫沙必利等藥物外，還需加用包括甲硝唑、環丙沙星、西環素或阿莫西林等抗生素，抑制細菌過度生長，甚至在一些難治性患者中需要輪換使用抗生素，避免耐藥性的產生，而奧曲肽可用于胃腸道受累后出現嚴重營養不良患者，必要時可加用腸外營養。可使用止瀉藥如洛哌丁胺或瀉藥分別對癥治療患者的腹瀉和便秘。

系統性硬皮病腎臟病變可出現繼發高血壓、腎功能不全，腎危象是系統性硬皮病最危重的內臟受累，最常見的后果是腎衰竭。ACEI（如卡托普利、依那普利等）或ARB（如纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦等）類降壓藥物是該病變首選用藥，即使腎功能不全透析的患者，仍應繼續使用ACEI。激素與系統性硬皮病腎危象風險增加相關，使用激素的患者應密切監測血壓和腎功能。血液透析和腎臟透析療法的改進也給腎危象帶來了希望，腎臟移植使得生存率提高。

雷諾癥的患者應注意保暖，避免情緒波動、吸煙等誘發和加重因素。當雷諾癥較嚴重或反復發作影響患者生活時，鈣離子拮抗劑可作為一線治療藥物，亦可考慮使用血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑，效果不佳者可采用5型磷酸二酯酶，如西地那非、他達那非，靜脈注射前列環素類似物可作為二線藥物用于嚴重的雷諾癥患者，氟西丁適用于不能耐受血管活性藥物者。

祖國醫學辯證多采用補益氣血、溫陽解痙、活血通絡的治法辨證施治。

硬皮病發病機制尚不明確，目前為止硬皮病的治療仍缺乏非常有效的藥物。

近年來，生物制劑用于硬皮病的治療也偶見一些病例報道及小規模的臨床研究，結果提示針對B細胞的利妥昔單抗及針對IL-6受體的托珠單抗對硬皮病患者皮膚硬化、肺功能及ILD的改善具有一定的療效，但較大規模RCT研究目前尚少見報道。治療硬皮病皮膚纖維化更具有前景的方法為自體造血干細胞移植，目前已完成的一些臨床研究顯示，造血干細胞移植對硬皮病的皮膚增厚有快速而顯著的改善效果，但因為技術要求較高，費用昂貴受到很大的限制。對于硬皮病中嚴重的雷諾癥、疼痛及手部殘疾等，有研究嘗試用自體脂肪來源的基質血管成分注射至手部的皮下組織中，發現其明顯改善上述不良事件的發生率和嚴重程度。此外，對于肺間質纖維化、肺動脈高壓的肺部受累嚴重的系統性硬皮病患者，肺移植是一種選擇方案，但該方法風險極高。

硬皮病可以導致關節攣縮、肢體殘疾，系統性硬皮病還會有多種內臟受累導致功能下降，因此康復治療融入整體治療方案非常必要。硬皮病康復治療主要是通過包含康復設備在內的運動康復療法，改善患者皮膚病變，維持關節活動度、避免關節攣縮，改善內臟功能，維持和提高生活質量。系統性硬皮病患者除了要進行關節活動度、日常生活能力等訓練外，如出現內臟受累，還有一些特色的中醫康復方法，如出現胸悶、氣短、咳嗽等肺部受累癥狀，可行呼吸功能鍛煉，不僅能改善運動耐力，肺通氣功能以及呼吸困難的程度，還提高了患者的運動耐力。中醫康復主張辨證康復，制定個體化康復方案，針對個體差異，同病異治、異病同治，采用針灸、推拿按摩、中藥泡洗、中藥離子導入等多樣化方法，綜合調理臟腑功能及身體機能。系統性硬皮病規范治療方案聯合個體化康復治療，對延緩病情發展，提高生活質量，預防殘疾，改善預后是非常有效的。

硬皮病的發病機制中，免疫炎癥似乎不如其他風濕免疫疾病那么突出和持續進展，而組織膠原增生和纖維化是該病突出的病理特點。中西醫各有所長，中西醫結合以及整合醫學是醫學發展的趨勢和方向，尤其是面對硬皮病這類慢性病和復雜性疾病。對于局灶性硬皮病臨床上可以以中醫為主治療，當然結合干細胞治療、組織工程與再生醫學等會使治療更加完美；對于系統性硬皮病來說中西醫結合治療是最佳選擇，一是療效疊加，二是癥狀覆蓋，三是中醫藥可以減少激素、免疫抑制劑用量以及毒副作用。系統性硬皮病中醫治療遵循辨證論治原則，治療可采取內外治療相結合多種治療方式，在疾病明顯進展、炎癥指標明顯升高、重疊其他風濕免疫病、臟器功能受累等情況時可結合西醫對癥治療。

硬皮病是中醫優勢病種，中醫藥在控制病情進展、改善皮膚代謝、防治肢端潰瘍、保護內臟功能、減少激素和免疫抑制劑用量以及毒副作用、提高生活質量等方面有肯定價值。尤其是結合絡病理論，抓住絡脈瘀阻、絡脈絀急、絡息成積三個核心病機進行辨證論治能明顯提高該病臨床療效。

寒熱辨證是中醫八綱辨證中最核心內容，寒熱辨病證性質，尤其是針對硬皮病等風濕類疾病中醫辨證治療中，歷史和診療現狀均更多重視陽虛證和風寒濕邪等病理機制，對熱證證型認識不足，而硬皮病疾病早期、腫脹期、炎癥進展期中醫辨證應為熱證，或至少存在熱證證型，當然寒熱錯雜、寒熱轉化、里寒表熱等情況需認真辨別。因此準確進行寒熱辨證對于控制病情進展、縮短免疫炎癥期、減少誤診誤治、改善患者預后有非常重要意義。

濕熱阻絡證常見于局灶性硬皮病早期和病變進展期，常見臨床表現為皮膚潮紅、腫脹、光亮、緊厚,皮溫升高，病變皮膚面積擴大，舌質紅,苔黃膩,脈滑數。治法為辛涼解表、清熱祛濕、解毒通絡，如可選擇四妙勇安湯（《驗方新編》）等方加減，常用藥物為金銀花、玄參、桑葉、積雪草、蟬蛻、牡丹皮、茯苓、半夏、茵陳等。

局灶性硬皮病痰瘀互結臨床表現主要有皮膚緊硬厚較為嚴重，皮色發暗，或伴有蠟樣光澤、毛發脫失、緊硬難以提起,舌暗苔膩,脈沉澀或沉滑等。治法為祛痰逐瘀、軟堅散結。如常用方藥可選擇雙合湯（《雜病源流犀燭》）等加減。常用藥物為陳皮、半夏、茯苓、枳殼、川芎、地黃、芍藥、紅花等。

局灶性硬皮病氣血兩虛、肌膚失養證主要臨床表現為病變皮膚萎縮變薄、毛發脫失、平素氣短心悸、神疲肢酸、面色萎黃,舌淡苔少,脈沉細或沉澀。治法為益氣養血。方藥可選如八珍湯（《瑞竹堂經驗方》）等方劑加減。常用藥物為地黃、白芍、當歸、川芎、黨參、黃芪、茯苓、白術、靈芝等。

系統性硬皮病寒濕外侵、肺衛不宣屬于腫脹期的一種證型，常見表現為皮膚腫脹但無熱感，皮色不紅，而漸變硬暗，惡寒肢冷，無汗或汗出不暢，或手足遇冷變白變紫，或兼發熱、咳嗽、胸悶、頭痛、身痛等，舌苔白，脈浮緊。根據“寒”、“濕”性病邪與皮痹病機，寒濕外侵，肺衛不宣的治法為散寒除濕，宣肺解表，常用方劑如麻黃附子細辛湯加味（《傷寒論》）等。常用的藥物有炙麻黃、炮附子、細辛、杏仁、桂枝、荊芥、炒白術、海桐皮。

系統性硬皮病脾腎陽虛，痰濕內生型屬于腫脹-硬化期的一種證型，常見表現皮膚腫脹、緊硬、厚暗，皮膚無熱感，皮膚不紅，四肢逆冷，手足遇寒變白變紫，伴有身倦乏力、頭暈腰酸、陽痿早泄、納呆便溏等癥，舌淡苔白或白膩，脈沉細滑。治法為溫腎散寒，健脾化濁。如常用方劑為二仙湯（《婦產科學》）合苓桂術甘湯（《金匱要略》）等方劑加減。常用藥物有仙茅、淫羊藿、炙麻黃、細辛、桂枝、當歸、知母、云苓、白術、半夏、甘草。

系統性硬皮病氣血兩虛，脈絡失榮型屬于萎縮期的一種證型，常見表現：皮硬變薄，毛發脫落，唇薄鼻尖，身痛肌瘦，面部表情局限，或見肢端壞疽、皮膚潰瘍、氣短心悸、咳嗽乏力、食少腹脹、神疲肢倦，舌瘦苔少，脈沉細或沉澀。治法為補氣養血通絡。如常用方劑為十全大補湯（《傳信適用方》）等加減。常用藥物有人參、茯苓、白術、炙甘草、熟地黃、川芎、當歸、白芍、黃芪、肉桂、靈芝等。

系統性硬皮病濕熱郁結型屬于腫脹期的一種證型，常見表現皮膚腫脹、緊厚，皮溫升高，皮色發紅，無汗或汗出不暢，皮紋減少或消失，蠟樣光澤，或伴有發熱，關節紅腫疼痛，肢端潰瘍。舌質紅，苔黃膩，脈滑數。根據“濕”、“熱”性病邪與皮痹病機，治法為清熱解毒，化濕解表。如常用方劑為四妙勇安湯等加味。常用藥物為金銀花、玄參、當歸、生甘草、虎杖、白鮮皮、海桐皮、牡丹皮、土茯苓等。

系統性硬皮病絕大部分存在絡脈瘀阻證，常見表現為肌膚緊暗、頑厚，麻木不仁，唇青體痛，舌下青筋，甚者肌膚甲錯，肢端壞疽，舌紫黯或有瘀點瘀斑，脈細澀。治法為活血化瘀通絡。如常用方劑為血府逐瘀湯（《醫林改錯》）或復元活血湯（《醫學發明》）等。常用藥物可選擇當歸、赤芍、紅花、莪術、土鱉蟲、桂枝等。

系統性硬皮病血管病變包括雷諾綜合征、肺動脈高壓、肢端潰瘍等均存在絡脈絀急證，常見表現為手足、舌尖、口唇遇寒或情緒變化時出現蒼白-青紫-潮紅三相變色，伴有局部冷、麻、刺痛等，癥狀時作時止。治法為搜風通絡，解痙緩急。常用藥物可選擇全蝎、蜈蚣、蟬蛻、地龍、鉤藤等。

絡息成積證切合系統性硬皮病組織膠原增生纖維化這一現代醫學核心病理機制，絡息成積證常見表現為皮膚硬緊厚暗，關節筋膜攣縮畸形，累及內臟而導致的內臟纖維化諸癥，如肺纖維化出現氣短、咳嗽，心臟累及出現心慌、胸悶、脈結代，消化道受累出現進食梗阻感、燒心泛酸、胸痛、大便干稀交替等。治法為軟堅散結，通絡消積。常用藥物可選擇莪術、半夏、山慈菇、皂角刺、海藻、昆布、山甲粉等。

硬皮病病情復雜危重，難以根治，是醫學界的一大頑癥，中醫藥治療特色突出，療效顯著。硬皮病中醫藥治療除口服中藥外還包括中藥藥浴（局部藥浴、全身藥浴、藥氣浴）、針刺、艾灸、中藥乳膏、中藥封包、中藥離子導入以及肢端潰瘍中藥換藥、中藥保留灌腸等特色療法。這些療法都要遵循中醫辨證論治的原則進行辨證選擇方藥和穴位。

硬皮病屬于中醫皮痹范疇，中醫認為，本病的病機是本虛標實，本虛包括脾腎陽虛、肝腎陰虛以及氣血虧虛，標實多為痰濕瘀毒。在皮膚腫脹期，患者皮膚水腫，毒熱塞盛，治療以清熱解毒、活血消腫為主；硬化期，患者皮膚變硬，難以用手捏起，治療采用溫陽散寒、活血化瘀的藥物為主，軟化皮膚，恢復皮膚彈性；萎縮期，皮膚萎縮變薄，甚至發生了肌肉萎縮和內臟病變，治療重點在于益氣養血，促進萎縮的皮膚、肌肉生長，保護內臟功能。

系統性硬皮病中醫應在寒熱辨證基礎上結合絡脈和臟腑辨證，臟腑受累程度決定患者預后。首先，臟腑辨證要結合患者體質，不能把具體臟腑病變辨證與患者體質辨證相割裂。例如系統性硬皮病食管病變中醫歸屬“噎嗝”，而單獨噎嗝病以津虧熱結證型多見，而一個脾腎陽虛系統性硬皮病患者并發食管病變當然要結合患者整體體質進行綜合辨證。其次，系統性硬皮病臟腑病變出現于病程中后期，此時多為正虛邪戀，治療上扶正祛邪相結合。第三，不同臟器病變中醫辨證治療用藥中要兼顧臟腑喜惡、調達臟腑氣機，才能更好地保護臟腑功能。

局灶性硬皮病一般預后良好，臨床中沒有發現由局灶性硬皮病轉化為系統性而影響內臟系統，經過規范中西醫治療一般病變皮膚代謝改善，病變面積控制在一定范圍，局灶性硬皮病泛發型往往有病變面積逐漸擴大的臨床特點。有些關節周圍病變皮膚硬化較重的患者，可以有關節活動受限，個別罕見的兒童發病型致殘性硬斑病可以影響患兒發育而導致殘疾。

系統性硬皮病一般進展比較緩慢，有相當一部分患者適當中西醫結合治療可使病情長期穩定。其預后主要取決于內臟累及嚴重程度。一般來講男性患者病情較重，彌漫型系統性硬皮病病情較局限型系統性硬皮病病情發展快，預后較差。影響系統性硬皮病預后不良因素包括年齡較大、彌漫性的皮膚受累、皮膚腫脹硬化嚴重、進展的肺纖維化和肺動脈高壓、腎臟累及等。

硬皮病是否需要終生服藥視病情而定，硬皮病是一種原因不明的結締組織病，臨床上以膠原纖維沉積、硬化，導致局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化以及內臟器官（包括消化道、肺臟、腎臟和心臟等）結構功能異常為特征。局灶性硬皮病以局部皮損為主，不累及內臟器官，系統性硬皮病除有皮損之外，常可累及內臟，屬于彌漫性結締組織病。局灶性硬皮病患者部分可以停藥觀察，若出現病情進展，則需繼續用藥。系統性硬皮病致殘率和死亡率高，它與冠心病、高血壓、糖尿病等一樣，目前仍屬于需要長期給予治療干預才能使病情穩定的自身免疫性疾病，建議終生用藥。

中醫講究“藥食同源”，各種食物實際上跟中藥一樣也有四氣（寒熱溫涼）五味（酸苦甘辛咸）之不同，因此硬皮病飲食宜忌也需要進行中醫辨證，根據患者體質、癥狀、疾病不同階段來綜合考慮。一般來講在疾病初期，皮膚紅腫熱，病變皮膚面積擴大，此時盡量避免服用辛辣刺激及生熱、生濕、生痰以及溫補食物，疾病后期，皮膚無紅腫熱，畏寒肢冷、氣短乏力等虛寒之象突出，此時完全可以服用溫補甚至辛辣之品，例如羊肉、狗肉、辣椒、姜蒜等。硬皮病患者飲食一般要注意以下幾個原則，第一，飲食要綜合平衡，防止營養失衡和營養不良。第二，不管吃啥食物，以沒有胃部和其他不適癥狀為度。第三，切忌道聽途說、以訛傳訛，以致營養失衡，影響疾病康復。

居住向陽的臥室。注意頭面部，四肢末端等暴露部位保暖。保持樂觀的心態，避免情緒激動和緊張。戒煙酒，忌辛辣飲食，多吃新鮮蔬菜水果和優質蛋白。規律作息，有充足的睡眠，適量運動，以不勞累為宜。

活動量應循序漸進，先做熱身運動，避免突然劇烈活動。病情穩定者，可借助各種簡單工具與器械，進行關節功能鍛煉，如捏核桃、握力器、手指關節操等，鍛煉手指關節功能晨起用力握拳再松開，交替進行50～100次（手關節鍛煉前先溫水浸泡）；空蹬自行車，鍛煉膝關節；踝關節屈伸運動等。逐步可進行太極拳、八段錦、練氣功等鍛煉。

保持皮膚的清潔，避免使用刺激性強的洗浴用品，忌用化妝品。有雷諾現象和指端硬化者，可用溫水洗手，注意保暖，避免寒冷刺激。季節變化時及時增添衣物。選擇舒適柔軟，保暖性強的衣物。使用柔和的護膚品，保護干燥僵硬皮膚。按摩硬化的皮膚。防止外傷，避免磕碰傷。指端潰瘍者保護好創面不受感染。

硬皮病為慢性病程，全面細致的自我監測對疾病預后有著積極的影響。建議患者根據靶器官受累情況關注自己的癥狀和體征，并定期至專科進行實驗室檢查和輔助檢查。如觀察皮膚纖維化的受累范圍，系統性硬皮病患者的皮膚病變通常由指端向近心端發展，觀察皮膚纖維化嚴重程度，如皮膚的彈性和硬度，表面溫度，有無色素脫失和沉著，有無皮下硬結（皮下鈣化），能否被捏起，有無合并皮膚瘙癢或疼痛等情況。關注手指遇冷后發白、發紫、發紅的情況，即雷諾現象，如發作頻次，持續時間，有無合并指端潰瘍或壞死。如果患者有骨骼肌肉受累，則需關注關節紅腫熱痛，肌肉酸痛乏力的情況。合并間質性肺病的患者需重點關注有無咳嗽咳痰、活動后氣急、胸悶等癥狀，可以自測指脈氧。合并肺動脈高壓的患者還需要注意有無嘴唇和皮膚變青（發紺）、胸悶或胸痛、頭暈或昏厥、心跳加快或加劇（心悸）等，如有以上不適，建議及時就診。

局灶性硬皮病以皮膚累及為主，需要重點隨訪病灶的變化，如范圍，硬度，厚度，是否伴有紅斑瘙癢疼痛等，是否影響到周圍的組織結構，局灶性硬皮病影響內臟的幾率相對較低，然而定期全面系統的檢查也是非常必要的，尤其是在使用激素或免疫抑制劑的情況下，需要密切隨訪血常規、肝腎功能、血糖和血脂等，有助于及早發現藥物的不良反應。

定期隨訪對監測系統性硬皮病患者的病情至關重要，有助于了解病情變化，便于醫生調整用藥，通常可根據器官受累的情況制定隨訪方案：如合并有間質性肺病，建議定期至醫院行肺功能、肺高分辨率CT、KL-6和血氣分析等進行監測；合并有肺動脈高壓的患者，需要定期檢查超聲心動圖和心電圖等，必要時復查右心導管；合并有胃食管反流等消化道病變的患者，可通過糞便檢查、胃腸鏡、腹部CT等檢查了解消化道病變的情況；如有心肌受累的患者，需要定期檢查心肌標志物、心肌酶譜、心電圖、超聲心動圖以及心臟磁共振進行全面評估。近年來的多項研究提示甲襞毛細血管鏡下改變可能提示了指端潰瘍、肺動脈高壓等合并癥的加重，因而有條件也可定期隨訪。

活檢是用手術切除患處的組織樣本，進行病理學染色，然后在顯微鏡下觀察皮膚病變的情況，受累皮膚組織活檢可見，網狀真皮致密膠原纖維增多，表皮變薄、皮突消失，及皮膚附屬萎縮，真皮和皮下組織可見淋巴細胞浸潤。皮膚病理對硬皮病的診斷有一定的幫助，如果在隨訪過程中出現皮疹性質的改變，需要復查皮膚病理進行鑒別診斷，以排除淀粉樣變、粘蛋白沉積癥等其他疾病。